突破！陈赛娟院士团队最新研究或可降低“CAR-T疗法”致死风险、缓解不良反应

　　细胞因子释放综合征 （CRS） 是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗最常见的并发症。CAR-T毒性管理已得到极大改善，但CRS仍然是一个主要的安全问题。

　　2024年1月8日，上海血液学研究所、医学基因组学国家重点实验室、上海转化医学国家研究中心、上海交通大学医学院附属瑞金医院陈赛娟院士和糜坚青教授共同通讯在《Nature Communications》上发表题为“Neutrophil activation and clonal CAR-T re-expansion underpinning cytokine release syndrome during ciltacabtagene autoleucel therapy in multiple myeloma”的研究论文，研究从接受 Cilta-cel 的 r/r MM 患者中收集外周血 （PB） 样本。进行纵向细胞因子分析和基因转录组以表征响应 CAR-T 的急性炎症事件的动力学。我们揭示了信号激活-细胞因子释放-临床表现轴的动力学变化，显示了CAR-T相关急性炎症的逐步演变。我们还指出，多种因素可能能够共同触发CAR-T的再扩增，并随后引发可能比单独肿瘤驱动的CRS更严重的毒性反应。

　　十多年来，嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）疗法成为一种对抗血液系统恶性肿瘤的有吸引力的方法，标志着癌症治疗范式的转变。CAR-T的整体治疗效果相当令人鼓舞，但其毒性各不相同，从临床上可控到危及生命。细胞因子释放综合征 （CRS） 是 CAR-T 输注后最常见的不良反应。据报道，近 46% 的 B 细胞急性淋巴细胞白血病 （ALL） 和 13% 接受抗 CD19 CAR-T 治疗的 B 细胞淋巴瘤患者以及 41% 输注抗 BCMA CAR-T 的多发性骨髓瘤 （MM） 患者出现严重 CRS（≥ 3 级）。

　　从理论上讲，CRS是CAR-T治疗过程中不可或缺的炎症反应。适当的 CRS 被认为有助于减轻癌细胞。然而，过量的CRS会导致重要器官损伤，并经常使患者处于危险之中。因此，有必要深入了解CRS的作用机制，以正确管理严重的免疫反应。血清学检测显示，CRS 伴有多种细胞因子的显着升高。其中，由单核细胞/巨噬细胞信号介导的IL-6、IL-1β和GM-CSF在细胞因子风暴发展中起着至关重要的作用。然而，CAR-T治疗后CRS的综合时间病理生理学特征尚未完全阐明。

　　这项研究揭示了对CAR-T反应的炎症的精心策划的时间过程。图7总结了本研究的CRS病理生理过程。我们指出，CAR-T可以被靶向肿瘤抗原或TCR特异性病原体激活。在常见情况下，CAR结合肿瘤细胞产生促炎因子，最初导致中性粒细胞活化，随后其他免疫细胞成分参与。在病毒侵袭环境中，抗原呈递细胞呈递的病毒肽可以使CAR-T以经典的TCR/MHC方式被激活。其他因素，如恶性或正常细胞中的靶抗原暴露可能会加强CAR-T的扩增，而CAR-T中的遗传异常（如TET2的体细胞突变）也可能带来增殖优势。

　　示意图显示了 Cilta-cel 治疗后 CRS 的发展。在CAR-T输注后一个月内，常见的CRS是由CAR-T与肿瘤抗原接触驱动的，随后是免疫细胞成分的参与（左）。在病原体入侵和/或基因突变的情况下，活化的CAR-T可以以TCR/MHC的方式增强，甚至能够克隆扩增。血液和组织中的免疫反应可以相应地增强，并可能导致不可逆的器官损伤（中）。输注后六个月后，低水平的持续性CAR-T会偏向于记忆样状态，并且不太可能诱导针对微生物感染的强大细胞因子风暴（右）。

　　总之，我们的研究深入评估了CAR-T疗法相关CRS发展的生理过程和时机，加深了我们对细胞免疫疗法全身毒性的理解。虽然这项研究是在接受Cilta-cel治疗的r/r MM患者中进行的，但我们认为主要发现并不局限于这种典型的疾病类型和工程产品，相反，这些结论可以与其他一些CAR-T治疗共享。当然，我们强烈鼓励具有更大样本量或不同肿瘤的CAR-T相关CRS研究，以巩固我们的发现。

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